Ad oggi, si tratta dell’unico biomarcatore predittivo di risposta all’immunoterapia nei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del colon-retto MSI-H
La valutazione dello stato dei microsatelliti ha assunto un ruolo determinante nell’iter terapeutico dei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del colon-retto.
I microsatelliti sono brevi sequenze ripetute del DNA presenti normalmente nel nostro genoma umano; normalmente hanno il compito di riparare eventuali errori di replicazione del DNA. Quando il loro funzionamento è alterato, variano nel numero di ripetizioni rendendo la cellula instabile.
La percentuale di pazienti con tumore del colon-retto in fase metastatica con instabilità micro satellitare è circa il 4 per cento. Nella fase localmente avanzata, in particolare nel tumore del retto, l’instabilità dei microsatelliti si attestata tra l’8 e il 10 per cento.
La caratteristica principale dei tumori MSI-H, che ha portato a valutare nel corso degli ultimi anni nuove prospettive terapeutiche, è la scarsa responsività alla sola chemioterapia. Questa caratteristica rende di fondamentale importanza anticipare la valutazione dello stato dei microsatelliti già al momento della diagnosi.
È in questo scenario di chemio resistenza che l’immunoterapia ha iniziato ad affermarsi. L’efficacia dell’immunoterapia è ormai definita nel setting metastatico del tumore del colon-retto. Lo studio Keynote-177 ha cambiato definitivamente la pratica clinica nei pazienti con adenocarcinoma del colon-retto metastatico con instabilità microsatellitare, portando Pembrolizumab (anticorpo anti-PD1) ad essere la terapia standard di trattamento nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico MSI-H. Con l’immunoterapia il vantaggio, rispetto alla chemioterapia standard, si è ottenuto non solo come miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione di malattia, ma anche in termini di sopravvivenza globale, ottenendo un guadagno di circa il 10 per cento a 5 anni.
Sulla base di questi importanti risultati molti sono gli studi volti ad anticipare, nei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del colon-retto MSI-H, l’impiego dell’immunoterapia anche nella fase localmente avanzata, con l’obiettivo di ottenere controllo della malattia e ove possibile una strategia di preservazione d’organo, riducendo o evitando gli effetti collaterali legati a chirurgia e terapie loco-regionali.
Per il tumore del colon tale strategia non è ancora pratica clinica, ma sono numerosi gli studi incoraggianti, attualmente in corso, che potrebbero cambiare nel prossimo futuro la scelta terapeutica dell’oncologo potendo arrivare ad offrire a questi pazienti un’immunoterapia pre operatoria o addirittura definitiva.
Nel tumore del retto localmente avanzato MSI-H, invece, l’immunoterapia è pratica clinica grazie ad uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2022 e confermato da una più recente revisione con ampliamento del numero di Pazienti arruolati. È’ stato portato alla luce l’importante risultato ottenuto da Dostarlimab (anticorpo monoclonale anti-PD1) somministrato come singolo agente, per 9 somministrazioni totali, ad un gruppo selezionato di Pazienti con adenocarcinoma del retto localmente avanzato MSI-H: tutti i pazienti trattati hanno ottenuto una risposta clinica completa, ovvero regressione totale del tumore con assenza di malattia alla valutazione radiologica ed endoscopica, omettendo chemioradioterapia e chirurgia e conseguentemente gli effetti collaterali ad essi relati.
Questa importante svolta nello scenario terapeutico pone l’attenzione a strategie meno invasive volte a preservare la qualità della vita di questi Pazienti.
In conclusione, l’instabilità microsatellitare (MSI-H) resta, ad oggi, l’unico biomarcatore predittivo di risposta all’immunoterapia nei Pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del colon-retto MSI-H. L’identificazione dello stato dei microsatelliti si dimostra un passaggio cruciale e indispensabile già alla diagnosi di malattia consentendo di selezionare quei Pazienti che potranno ottenere un beneficio dall’immunoterapia, sia nel setting metastatico che in una fase più precoce di malattia, per una gestione più conservativa e personalizzata della malattia.